（1469年），兼任翰林学士，入内阁参赞机务。万安巴结宦官永昌的养子、同榜进士李泰，李泰年龄比万安小十二岁，万安以兄事之，得其欢心。李泰每次升迁，必然推荐万安在自己之上。所以推荐阁臣时，李泰再次推荐万安说：“你先入阁，我还担心不能入阁吗？”于是万安得以入阁，而李泰突然暴病去世。
万安没有真才实干，身居高位，却万事推脱，热衷结交宦官。万贵妃宠冠后宫，万安献殷勤，自称子侄。万贵妃曾经对自己无门阀家族而羞愧，听到万安的巴结十分高兴。万贵妃的弟弟万通与万安两家来往密切，势力余家稳固。礼部侍郎邢让、国子祭酒陈鉴与万安交恶，万安趁机诬陷两人下狱除名。
成化九年（1473年），进礼部尚书。历任户部尚书。成化十三年（1477年），加太子少保，历任文渊阁大学士。明孝宗出阁，晋升吏部尚书、谨身殿大学士、太子太保。万安作为首辅，与南人结成朋党，和内阁刘珝、尚书尹旻、王越等为首的北人党，互相倾轧。