嘉泰四年(1204),毛自知27岁,乡试中举。开禧元年(1205),朝廷开乙丑科大选取士,自知得中状元。当时的考官是礼部尚书萧逵、中书舍人陆俊、右谏议大夫李大异、礼部侍郎兼直学士李壁。此时,南宋朝廷偏安临安(杭州)已经78年。自高宗朝起,收复北方领土,统一中国始终是有识之士的终生追求,而几十年中,朝廷中的主战派、主和派以及投降派之间的斗争依然十分激烈。由韩侂胄辅佐即位的宋宁宗赵扩倾向主战,而韩侂胄时任军国平章事,本意主战,又得宁宗支持,正在踌躇满志之时。在廷试对策前,毛自知以“出兵抗金,恢复中原”作答,正合韩侂胄之意,并得韩大力推举,获宁宗皇帝嘉许,亲点一甲一名,状元及第。并诏封为承事郎,签书镇东军节度判官。这个职位是军事部门的政法官员,虽非武官,但可配合韩侂胄抗击金兵。次年,在韩侂胄的策动下,朝廷追封抗金名将岳飞为鄂王,夺秦桧王爵,用毛自知策,正式兴兵伐金,以图恢复中原。为充实军需,韩输出家财二十万金以资军用。出兵伊始,初战告捷,主和主降派的势力暂时被压了下去,这就是历史有名的“开禧北伐”。但好景不长,后因韩侂胄用人、措置失当,宋军连遭败绩,北伐失利,朝廷乃遣使请和。但金人要索苛刻,韩拟再度用兵,但此时朝中主和势力已占上风,奸臣礼部侍郎史弥远与杨皇后密谋,杀了韩侂胄,首级被函封送往金廷求和。轰轰烈烈的“开禧北伐”宣告失败。但是,主和势力并不就此罢休,史弥远又上书宁宗皇帝清洗“韩党”,毛自知与其父毛宪俱受牵连。嘉定元年(1208),毛宪被罢官,毛自知被剥夺状元称号,降名第五甲,降官“监当”。以后数年毛自知一直郁郁不得志,终逝于嘉定五年(1213),年仅36岁,自高中榜魁至逝世只有短暂的8年,死后归葬毛家村回龙山。